Uusi Indiana Jones -seikkailu käynnistyy keskellä erämaata vuonna 1957 - kylmän sodan riehuessa pahimmillaan. Indy ja hänen apurinsa Mac (Ray Winstone) ovat juuri paenneet täpärästi pahansuopien neuvostoagenttien kynsistä syrjäisellä lentokentällä. Nyt professori Jones on palannut kotiin Marshall Collegeen - mutta huomaa joutuneensa ojasta allikkoon. Indyn viimeisimmät tempaukset ovat saattaneet hänet epäilyksen alaiseksi ja hallitus on painostanut yliopistoa erottamaan hänet. Ollessaan poistumaisillaan kaupungista Indiana tapaa nuoren kapinallisen nimeltä Mutt (Shia LaBeouf), jolla on seikkailija-arkeologille sekä kaunoja että ehdotus: jos Indiana Jones auttaa häntä äärimmäisen henkilökohtaisin panoksin ladatussa tehtävässä, Indy voi hyvinkin saada käsiinsä yhden kaikkien aikojen suurimmista arkeologisista löydöistä - legendaarisen Akatorin kristallikallon.